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                                                非布司他(Febuxostat) 原料及胶囊剂

                                                【药品名称】非布司他(Febuxostat)

                                                【化学名】(±)- N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺
                                                【分子式】

                                                【注册分类】化药3+3

                                                【药品说明】

                                                剂型及规格:胶囊剂英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],80mg、120mg

                                                适应症:治疗尿酸过高症(痛风)。

                                                用法用量:1日1次英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],一次80mg,与食物同时服用英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。用药2~4周后英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],若血清尿酸值高于6mg/dL (357μmol/L),可增加剂量至120mg/天。

                                                【项目介绍】

                                                非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市,其年底在美国申请上市,IPSEN公司在欧州申请上市;非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],临床上用于治疗尿酸过高症(痛风)。

                                                痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dL以下,目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol),属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。

                                                痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降,尿酸体内蓄积英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此,痛风的治疗通常采取的手段是:促进尿酸排泄和抑制尿酸生成,并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],在嘌呤代谢的最后步骤中,次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤,再进一步生成尿酸,抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。

                                                40年来,别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物,并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],在别嘌呤醇(及活性代谢产物oxypurinol)与XOR的相互作用中英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],XOR可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性;另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物,不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中,需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],其对XOR具有高度的选择性,并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用,其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。而非布司他在高达100μM的浓度下,对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响:鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示:非布司他与别嘌呤醇相比,不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,而别嘌醇的相应IC50分别为1700英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]、380 和1100nmol/L英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。动物研究显示,非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平,其作用明显强于别嘌呤醇英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg;非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],其作用较别嘌呤醇强10倍;对于黑猩猩,非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50%的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。

                                                非布司他口服吸收完全,给药后0.7~1.3小时,血药浓度达到峰值英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您],半衰期2~8小时,大部分药物以游离态存在于体内,给药剂量的30%以原药形式经肾脏排除英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。药物主要经肝脏代谢,不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响英国365体育投注_bt365体育在线官网[欢迎您]。
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